2007年,与赵霁合作主演爱情喜剧电影《奔跑吧有情人》(原名《难得有情人》),在片中饰演正直善良且对感情十分专一的男主角陈小贝,这是他的首部电影作品,从而正式进入演艺圈。
2008年,出演尚敬执导的情景喜剧《都市六人行》,在剧中饰演聪明勇敢且爱捉弄人的男主角滕永浩,这是他的首部电视剧作品;同年,客串綦小卉执导的情景喜剧《家有儿女新传》。
2009年,与闫妮、高亚麟、殷桃合作主演军旅情景喜剧《卫生队的故事》,在剧中饰演中国人民解放军空军卫生队医生李潮河,这是他首次在影视作品中尝试医生的角色;同年,与孙兴、王一楠、吴磊合作主演家庭科幻喜剧《家有外星人》,在剧中饰演星协外星人管理处亚洲分部的管理人员常寿。
2010年,与林志颖、赵靓、郭品超合作主演都市情感剧《单身公主相亲记》,在剧中饰演活泼开朗且容易冲动的自由摄影师李逍遥;同年,出演陈铭章执导的都市励志情感剧《杜拉拉升职记》,在剧中饰演精明干练的北京办人事行政主管周亮。
2011年1月18日,获得第6届风尚中国榜年度风尚影视新人奖;随后,与孙骁骁、乔乔、魏巍合作主演革命战争剧《我的青春在延安》,在剧中饰演正直善良、英勇善战的男主角赵劲飞(彭一心) ;同年,与李晨、董璇合作主演都市爱情励志电影《奋斗》,在片中饰演性格懒散、喜欢网游和发明创造的向南;同年8月26日,获得乐视影视盛典年度电影最期待新人奖。
2012年,与贾乃亮、白百何、高露合作主演都市情感剧《离婚前规则》,在剧中饰演为赚父亲的钱而被迫结婚的富二代黎昕;同年,与张博、贾青、张勋杰合作主演都市励志情感剧《囧人的幸福生活》,在剧中饰演内心纠结、外表淡定的宅男梁诚实。
2013年,与赵又廷、杨子珊、韩庚合作主演青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》,在片中饰演敢爱敢恨的许开阳;同年9月19日,其主演的爱情喜剧电影《非常幸运》上映,而他在片中则饰演了精通电脑技术的特工阿宝;同年12月12日,获得精品购物指南轻奢风尚盛典轻奢新风偶像奖;同年12月19日,其主演的喜剧电影《私人订制》上映,而他在片中则饰演了心灵麻醉师马青。
2014年1月31日,其主演的都市爱情喜剧电影《前任攻略》上映,在片中饰演男主角孟云的大学同学余飞,并凭借该片获得第2届伦敦国际华语电影节最佳男配角奖 、第15届华语电影传媒大奖最受瞩目男演员奖 ;同年,与杨丞琳、张勋杰、杨壹童合作主演浪漫爱情偶像剧《一见不钟情》,在剧中饰演擅长心理分析且有着敏锐洞察力的男主角陆哲希;随后,参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟》;同年12月3日,其主演的青春校园爱情电影《匆匆那年》上映,而他在片中则饰演了一直深爱着林嘉茉的纯情备胎赵烨。
2015年,与孙坚、潘之琳、余思潞合作主演古装喜剧电影《江湖论剑实录》,在片中饰演出身卑微且武功高强的男主角司徒耀祖;同年1月15日,获得微博年度盛典年度男神奖;同年2月6日,其与江一燕主演的爱情喜剧电影《有种你爱我》上映,而他在片中则饰演了花心帅气、风流倜傥的男主角查义;同年4月2日,其主演的爱情喜剧电影《咱们结婚吧》上映,而他在片中则饰演了幽默风趣且对婚姻充满恐惧的飞行员凌霄;随后,继续参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》,并获得本季“最强者”的称号;同年,与赵丽颖合作主演都市情感剧《加油吧实习生》,在剧中饰演心思单纯、吊儿郎当的男主角张盛 [38] ;同年11月6日,其主演的爱情喜剧电影《前任2:备胎反击战》上映 ;同年12月5日,获得爱奇艺尖叫之夜年度突破演员奖。
2016年,与苗圃、姜武、李宗翰合作主演古装神话剧《修仙记之何仙姑传》,在剧中饰演八仙之一的韩湘子 ;同年10月,参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》;同年12月15日,其主演的奇幻动作电影《长城》上映,而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人;同年12月31日,参加浙江卫视跨年演唱会,并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲 。
2017年2月26日,获得电视剧品质盛典年度表现力大奖;同年3月15日,获得时尚先生年度盛典年度实力偶像奖;同年,参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧》;5月10日,宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》;7月,参演张艺谋执导的古装电影《影》;9月,化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制,并演唱了歌曲《我怀念的》;10月9日,与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播,在剧中担纲男主角,饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望;12月5日,与郭碧婷搭档主演的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播,在剧中饰演正直善良且武功高强的男主角黄飞鸿;12月8日,获得商业星力量巅峰人物年度盛典年度吸引力明星奖 ;12月29日,其主演的爱情电影《前任3:再见前任》上映。
2018年1月1日,获得国剧盛典年度影响力剧星奖;2月15日,郑恺首登中央电视台春节联欢晚会,与大兵、娄乃鸣等表演小品《同喜同乐》;3月26日,与杨子珊搭档主演的都市情感剧《好久不见》首播,在剧中饰演男主角贺言,并演唱同名主题曲《好久不见》;4月13日,继续参与录制浙江卫视明星户外竞技真人秀《奔跑吧第二季》;5月19日,作为上海戏剧学院2004级“人气班”成员参与录制东方卫视体验型励志综艺节目《青春同学会》 ;同年,与张国立、林峯、种丹妮合作主演动作悬疑犯罪剧《也平凡》,在剧中饰演逻辑思维能力超凡的季凡,并且郑恺在剧中首次尝试以出品人的身份参与影视剧制作;10月25日,获得时装之夜年度盛典时代创造力奖。
2019年4月26日,作为固定嘉宾参加的浙江卫视明星户外竞技真人秀节目《奔跑吧第三季》开播;5月1日,与郭采洁、李东学、谢依霖联合主演的爱情电影《下一任:前任》上映,在片中饰演多情暖男吾川;5月28日,获得“OK!挚爱风格大赏”年度挚爱风格男演员奖;7月2日,其参加的腾讯视频全明星篮球竞技真人秀节目《超级企鹅联盟Super3:星斗场》首播。10月,出演电视剧《他其实没有那么爱你》,片中饰演奇异果TV的摄像师于天 。