1998年,陈建斌参演首个人部电影作品《网络时代的爱情》。2000年,出演话剧《三姊妹等待戈多》、《一个无政府主义者的意外死亡》、《科诺克或医学的胜利》获得第4届中国话剧金狮奖。
2001年,参演孟京辉的处女作电影《像鸡毛一样飞》。2002年进入国家话剧院。
2003年,主演现代情感剧《结婚十年》,与徐帆在剧中扮演一对在生活和时光的消磨中感情逐渐变淡、并开始出现问题的夫妻,夺得第24届电视飞天奖优秀男演员奖和第五届金鹰节最受喜爱男演员奖。
2005年,参演《中国式结婚》。
2006年,与张国立合作《亲兄热弟》;2月,陈建斌与蒋勤勤领衔主演胡玫指导的电视剧《乔家大院》饰演乔致庸,凭借《乔家大院》获得第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员奖。
2007年,参演高希希导演的军旅题材电视剧《光荣岁月》。2008年,荣获中国电视剧辉煌三十年“最具影响力的十佳演员”奖。
2010年,在高希希导演的《三国》中扮演枭雄曹操。
2011年,与孙俪、蔡少芬等合作主演清宫电视剧《后宫甄嬛传》,饰演雍正一角 。
2012年,与陶虹、吴秀波等合作出演蔡尚君执导的电影《人山人海》,饰演老铁,获得第4届英国万像国际华语电影节最受观众欢迎男演员奖。同年凭借《后宫甄嬛传》获得华鼎奖中国最佳电视剧男演员奖。
2014年,首次自编自导自演电影《一个勺子》,凭借该片获得第51届台湾电影金马奖最佳新导演奖、最佳男主角奖,以及第七届中国影协杯“十佳电影剧作”奖 、第20届华鼎奖最佳男主角奖,和第30届中国电影金鸡奖最佳导演处女作奖。凭借《军中乐园》获得第51届台湾电影金马奖最佳男配角奖,成为首位在同一届颁奖礼获得三项奖项的华人演员。
2015年,主演历史人物剧《赵匡胤》。
2016年9月7日,其领衔主演的都市情感话题剧《中国式关系》在北京卫视、东方卫视上星播出,他在剧中饰演精于人情世故又为人乐观的都市男人马国梁 [17] ,该剧播出后取得不俗的口碑和收视率;同年10月,加盟湖南卫视的真人秀节目《一年级·毕业季》,担任旁听生的指导老师。
2017年3月,在2017中国电视剧品质盛典上获得年度实力演技剧星。
2018年12月,凭借电影《无名之辈》获得第10届澳门国际电影节最佳男主角奖。